FA HORIZON 2005 La maladie en héritage

:: La maladie en héritage ou la peur de recevoir et/ou de donner sa maladie

Plusieurs lecteurs nous demandent d’évoquer dans cette revue le cas des maladies rénales héréditaires et les réponses que l’on peut actuellement donner à la situation angoissante qu’ils vivent lorsqu’une anomalie génétique court ou parait courir dans leur famille qui risque de conduire ou a conduit à des pathologies telles la polykystose rénale. Près de 10 % des patients sous rein artificiel sur dix souffrent de cette maladie.

Les maladies génétiques sont héréditaires à cause de leur capacité à se transmettre de parent à enfant en passant directement par le patrimoine génétique hérité. Elles comprennent à la fois des affections bénignes ou faiblement handicapantes (par exemple, le daltonisme) et des affections très graves Leur caractéristique commune est généralement d’être des affections à vie car elles sont inscrites dans les gènes de l’individu. Les maladies génétiques résultent d’une mutation d’un ou plusieurs gènes. Elles sont transmissibles de génération à génération puisqu’elles sont inscrites dans les gènes. Une personne atteinte d’une maladie génétique ne transmettra pas nécessairement celle-ci à ses enfants. La maladie sautera parfois plusieurs génération.

Que signifie la présence présumée d’une altération (mutation) des gènes dans la famille?
On considère qu’une mutation génétique est présente dans la famille lorsqu’elle apparaît chez plus d’un membre de cette famille. Certaines anomalies affectent plusieurs membres de la famille par des mutations de gène qui peuvent être héritées ( transmises du parent à l’enfant). D’autres anomalies peuvent apparaître dans la famille sans être héritées. Des facteurs environnementaux, tels que les habitudes alimentaires, ou une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux peuvent être à l’origine de ces dernieres. Il n’est pas toujours aisé de déterminer si le caractère est héréditaire dans la famille. Le généticien pourra utiliser l’histoire de la famille pour aider à établir le caractère héréditaire d’un désordre génétique.

Comment peut on hériter d’un état génétique?
Pour mieux comprendre les mécanismes de transmission, il faut évoquer en simplifiant autant que possible quelques données importantes de la génétique.

Notre patrimoine génétique.
Le gène est une zone de la molécule ADN qui est le principal constituant des chromosomes. Cette longue molécule comporte plus de trois milliards de substances chimiques. Nous possédons 23 paires de chromosomes autosomes et une paire de chromosomes gonosomes (XX pour les filles et XY pour les garçons). Ils constituent notre patrimoine génétique. Les gènes contiennent l’information nécessaire pour produire les protéines indispensables au bon fonctionnement de tous les organes. Il faut de milliers de protéines pour assurer le métabolisme d’une cellule.

Une mutation ou une altération génétique.
Lorsqu’une cellule se divise, l’information contenue dans l’ADN doit être recopiée. Ce mécanisme comporte parfois des ratés. Il fait pourrions-nous dire des fautes d’orthographes. Cette altération sera alors présente sur toutes les cellules - filles. Elle ne provoque pas obligatoirement l’apparition d’une maladie. Mais lorsque l’altération se produit dans un endroit stratégique, le gène altéré peut produire une protéine inactive, ne pas en fabriquer du tout ou fabriquer une protéine toxique. Pour la polykystose rénale on a identifié une mutation des gènes PKD1 et PKD2.

Quels sont les risques de transmission?
Les risques d’hériter d’une maladie génétique sont fonction de son mode de transmission.
On distingue cinq modes de transmission.

1/ Transmission autosomique dominante
L’exemple suivant explique un schéma de transmission. La femme est affectée mais l’exemple peut être pris avec un homme infecté. Le gène anormal est sur un chromosome non sexuel (ni X, ni Y) et la présence d’un seul gène anormal est suffisante pour que la maladie s’exprime.
Le gène altéré est transmis soit par le père, soit par la mère (parfois par les deux). Chaque personne affectée a donc habituellement un parent affecté (voir exemple ci-dessus). L’anomalie autosomique dominante tend à se retrouver dans chaque génération d’une famille affectée. Toute personne atteinte a un risque de ? de transmettre sa maladie à chaque grossesse. Les personnes indemnes ne transmettent pas la maladie. La maladie atteint les hommes et les femmes. Attention, être porteur du gène altéré ne signifie pas nécessairement être malade.

Exemples:
La polykystose rénale de type dominant (ADPKD=autosomal dominant polycystic kidney disease) est la plus fréquente des maladies héréditaires du rein. Dans 90% des cas une personne affectée hérite d’une mutation des gènes PKD1 ou PKD2 d’un parent affecté (ADPKD1 ou ADPKD2) . Il faut noter que le solde de 10% restant résulte d’une mutation d’un gène et se produit dans des familles qui n’ont aucun historique d’anomalie. Elle est présente dans 1 naissance sur 800 et concerne 7 à 10% des patients en hémodialyse. Elle se caractérise par l’apparition lente et progressive de kystes principalement au niveau des reins. Tous les autres organes peuvent être atteints comme le foie, le pancréas, les vésicules séminales et les vaisseaux. Les kystes hépatiques sont la manifestation extra rénale la plus fréquente.
Le syndrome d’Alport (AS) est une pathologie héréditaire affectant le collagène de type IV des membranes basales, en particulier celles des glomérules.
La progression de la maladie rénale est plus sévère chez les hommes. Ils présentent une hématurie dans la petite enfance, puis très souvent une surdité de perception lorsqu’ils sont en âge scolaire. Ils développent une insuffisance rénale terminale entre 20 et 25 ans. Cette pathologie touche en Europe 0,64% des hommes ayant une insuffisance terminale.

2/ Transmission autosomique récessive:
Le gène anormal est sur un chromosome non sexuel (ni X, ni Y) et la présence de deux gènes anormaux est indispensable pour que la maladie s’exprime voir exemple ci-dessus). Une personne affectée a habituellement des parents non affectés qui portent chacun un seule copie du gène altéré. Cette maladie génétique atteint autant les hommes que les femmes. Elle touche les descendants d’une génération et peut épargner les descendants de la génération suivante (saut de génération). La présence du gène altéré ne signifie pas obligatoirement que l’on soit malade.

Par exemple : la polykystose rénale de type récessif est une maladie se caractérisant par une dilatation des tubes collecteurs rénaux et des canaux hépatiques. Elle résulte d’une mutation du gène PKHD1. La néo-natalité est une période à mortalité importante (20%).

3/ Transmission dominante liée à l’ X
Les anomalies liées à l’ X sont dues à des altérations de gènes situés sur le chromosome X (exemple ci-dessus).
Les femmes sont plus souvent atteintes que les hommes. Le risque de transmission diffère selon le sexe. Les fils d’un homme affecté ne sont jamais atteints mais les filles le seront. La femme atteinte de l’anomalie aura à chaque grossesse 50% de risques d’avoir un fils ou une fille atteint.

4/ Transmission récessive liée à l’X.
Ces anomalies sont également dues à des mutations de gènes situés sur le chromosome X (exemple ci-dessus). Les hommes sont plus souvent atteints que les femmes. Les fils d’un homme atteint d‘une anomalie récessive liée à l’X ne sont jamais atteints ; ses filles par contre porteront une copie du gène mutant. Une femme atteinte aura à chaque grossesse 50% de risques d’avoir un fils atteint et 50 % de risque d’avoir une fille porteuse d’une seule copie du gène mutant.

Par exemple, la maladie de von Hippel Lindau (VHL). C’est une affection héréditaire dont la pénétrance est complète à l’âge de 60 ans. Parmi les six lésions majeures qui caractérisent cette maladie, relevons le développement d’une polykystose rénale.

5/ Transmission maternelle.
Ce mode de transmission s’applique à des gènes de l’ADN mitochondrial (exemple ci-dessus). Seules les femmes sont à même de transmettre les particularités des mitochondries (organites cytoplasmiques de la cellule) à leurs enfants.

Quels sont les traitements disponibles actuellement pour la polykystose rénale de type dominant (ADPKD) ?
Il n’existe actuellement aucune thérapie spécifique pour le traitement de cette maladie. Les recherches portent sur le freinage de la croissance des kystes rénaux et par tentent de ralentir la progression vers l’insuffisance rénale terminale. Des médicaments à cet effet sont en cours de développement.
Les thérapies géniques envisagent de leur côté une modification du patrimoine génétique de l’homme par l’emploi d’un virus modifié ou de toute autre approche. Un espoir de solutions existe donc mais, dans pratiquement tous les cas, elles ne sont qu’à l’état d’ébauche ou de recherche.